Postpoliomyelitický syndrom

Pokus o kritické přehodnocení obsahu pojmu a současné terapie

Za připomínky k tomuto sdělení děkuje Vladimír Vondrejs, vondrejs@gmail.com

Obsah pojmu

V osmdesátých letech 20. století v USA bylo ukázáno, že obvykle po více než asi třiceti letech od infekce poliovirem lze u většiny postižených paralytickou formou dětské přenosné obrny (DPO, poliomyelitis anterior acuta) pozorovat velmi výrazný vývoj zhoršení následků této choroby. Postupně se tato fáze vývoje pojmenovávala různými označeními, která se nakonec ustálila na postpoliomyelitický syndrom nebo zkráceně post polio syndrom (PPS). V tomto sdělení budu novinky podle mého mínění dostatečně nerespektované současnou terapií psát červeně.

PPS je definován sérií podmínek a příznaků, které musí, anebo přesněji mají být splněny: Postižený musí mít v anamnéze paralytickou formu DPO, a to včetně infekční fáze prudkého poklesu pohybových schopností v důsledku masivní inaktivace části neuronů kosterního svalstva a ztrátu inervace mnoha svalových vláken. Tento jev nastartuje rekonvalescenční úpravu přeživších neuronů, která spočívá na koncovém a kolaterálním větvení axonových výběžků na těle neuronu (obr. 1.). Úprava sice částečně kompenzuje počáteční ztrátu neuronů zabitých poliovirem, ale současně navozuje stav trvalého přetížení funkce neuronů. Po zlepšení stavu během rekonvalescence následuje stabilizace, která by měla vydržet alespoň asi 15 let, než se dostaví fáze zrychleného zhoršování hlavních symptomů PPS.

Hlavní příznaky charakterizující PPS:

Progresivní slabost postižených a případně i původně zdravých svalů,
zvýšená fyzická i psychická únava a únavnost,
bolesti svalů a kloubů díky jejich přetěžování, jejich degenerativním změnám a pozměněné mechanice pohybu,
svalové křeče a stahy,
poruchy spánku díky bolestem a/nebo dýchacím obtížím,
dýchací obtíže díky zeslabení dýchacích svalů až k dechové nedostatečnosti,
poruchy polykání a řeči při vzácném zeslabení bulbárních svalů,
nesnášenlivost chladu a zvláště,
některé projevy vedoucí k nesoběstačnosti, které mohou sice nastat v některých případech i před začátkem PPS, ale většinou provázejí zhoršení stavu až v průběhu PPS a je pro ně charakteristické, že vyžadují obvykle finančně nákladné změny bytového zařízení (např. bezbariérovost, úpravy záchodu a koupelny), zajištění přemísťování (elektrický vozík, automobil) a případně částečnou nebo stálou obsluhu.

Společným rysem uvedených symptomů PPS je postupné zhoršování jejich projevů. Pro udělení diagnózy se nemusí vyskytovat všechny symptomy a je třeba vyloučit, zda zhoršení nemohou být způsobena jiným onemocněním.

Nejdůležitější zásady současné terapie PPS

Následující zásady postupů léčení se prosazovaly opožděně až jako reakce na objev PPS, tzn. u nás až v tomto tisíciletí. Předtím se v podstatě vycházelo do značné míry ze zásady sportovců: kdo intenzivněji cvičí, má naději na větší zlepšení ztracených pohybových schopností, přičemž se používaly zvláštní postupy u svalů těžce postižených na dosažení alespoň minimálního zlepšení.

Výchozím prvkem současného pojetí je vyvážený pohyb spíše lehkého či středního zatížení, který by měl být raději intervalový než dlouhodobý a měl by se vyhnout přetěžování do bolesti a větší únavy. Měl by sloužit k udržení kondice, zabránit přetížení kloubů, zajistit správné držení těla a předcházet ztuhlosti (např. chůze, plavání, lehké cvičení s gumou). Mělo by se dbát na správnou ergonomii (správné sezení, odlehčení končetin), včasné používání pomůcek usnadňujících chůzi (např. ortézy, hole, chodítka, invalidní vozíky, jízda automobilem) a na prevenci svalové únavy. Důležitý je individuální přístup podle stavu postižení a historie vývoje následků DPO, které zejména ovlivňují průběh a rizikovost PPS. Fyzioterapie a rehabilitace obvykle zahrnuje: jemné posilování, statický a dynamický strečink, vodoléčbu odlehčující svaly a klouby, natahování zkrácených svalů a vazů polohováním a masáže různých typů.
Stádia pohybu by se měla vyvažovat vydatným odpočinkem případně doplněným relaxačními technikami a jógou.
Kontrola hmotnosti v souladu se stravováním a případně potřebnými dietami by měla být vedena snahou, aby nadváha často provázející PPS nezhoršovala přetěžování svalů a kloubů.
Spánek a odpočinek by měl mít pravidelný rytmus a délku (asi7-8 hodin). Eventuálně je třeba ještě řešit spánkové poruchy medikací a případné dechové potíže dýchacím přístrojem.
Odstraňování bolesti šetrnou analgezií a prevencí bolestivosti (např. dorovnáním délky nohou ortopedickými botami, podkládáním těla vhodnými podložkami proti proleženinám atp.) může výrazně zlepšit kvalitu života postižených.
Je třeba předcházet působení nízkých teplot, protože výrazným symptomem PPS je citlivost na chlad zejména u ochrnutých končetin.
Doporučuje se spolupráce s neurologem, fyzioterapeutem, ortopedem, rehabilitačním lékařem a případně psychologem.

Nejčastější prohřešky proti současné terapii: Přetěžování klasickým posilovacím tréninkem, který vede k rychlé ztrátě přetížených svalových vláken. Nedostatečné využívání pomůcek, které šetří svaly a klouby (ortézy, chodítka, invalidní vozíky). Ignorování únavy (odpočinek je klíčový). Používání jednotných rehabilitačních schémat bez ohledu na individualitu. Nesprávná farmakoterapie (nesprávná sedativa), Nedostatečná prevence respiračních problémů, anebo chybného polykání. Nedokonalé oblékání, které prohlubuje následky snížením teploty postižených končetin.

Primární příčina (P0) a bezprostřední příčina PPS (P1)

Za (P0) PPS se považuje smrtící účinek poliovirů na neurony inervující kosterní svalstvo, který vyvolává paralytickou formu DPO. Zatímco za (P1) se považuje nedokonalost rekonvalescenční úpravy přeživších neuronů (obr.1), která zvětší počet inervačních konců axonů a umožní vznik velkých motorických jednotek, v nichž na jeden upravený neuron připadá mnohem větší počet inervovaných svalových vláken. To vede sice k dočasné kompenzaci poškození, ale současně také vyvolá vyčerpání přetížených neuronů končící až jejich smrtí (P1). Tyto změny pak odstartují celou škálu následků začínající zeslabováním a úhynem svalových vláken.

Mechanizmus zániku funkce neuronů vyčerpáním (P1) je multifaktoriálním procesem. Ten zahrnuje narušení axonálního transportu, mitochondriální stres, zhoršenou schopnost udržet synaptická zakončení a stárnutí buněk. Podílejí se na něm však i zapojení různých reparačních procesů a působení vnějších faktorů, jako jsou např. zánětlivé a stresové reakce organizmu. Není tedy překvapivé, že tento pochod není dosud objasněn dostatečně podrobně. Upravené motorické jednotky nemají stejnou výstavbu, jejich architektura má dynamický charakter a jejich přetížení se také proměňuje, takže časový rozvrh jejich postupného hynutí závisí na mnoha okolnostech, které prozatím také nejsou podrobně prostudovány a dostatečně pochopeny. Bylo pouze ukázáno, že míra hynutí během PPS závisí na primárním poškození polioviry, vydatnosti relaxační úpravy a následně i na míře funkční zátěže přetížených neuronů.

Skutečnost, že obdobná smrt neuronů z vyčerpání provází také stárnutí u zdravých lidí naznačuje, že mechanizmus směřující k vyčerpání činnosti neuronů se realizuje i nezávisle na počátečním působení virů. Stačí možná, aby byl jakkoli narušen proces neuronové komunikace se svalovými vlákny např. stárnutím buněk, působením jiných virů či různých jedů. Virová infekce usmrcující neurony by mohla tedy být pouze jednou z více možností spouštějících tento, jen dočasný, ozdravný mechanizmus. Přetížení neuronů pohybem, respektive zeslabení jejich účinku a následná smrt, jsou bezprostřední příčinou úbytku nejen svalové hmoty, ale pomaleji také hmoty kostí. Na tyto následky navazují další změny uváděné ve výčtu symptomů PPS (obr.2). Mezi nimi dominují degenerativní procesy kosterně svalového systému a dále řada psychosomatických změn. K nim dochází druhotně v navazujících příčinných řetězcích (často např. v důsledku asymetrického postižení svalů a nerovnoměrné zátěže). To ovšem neznamená, že vedle uvedené (P1) se nemůže uplatňovat ještě jiná konkurenční příčina (P2) srovnatelného významu, která se může podílet na prohloubení pozdních negativních následků zhoršujících pohyblivost či průvodní pocity postižených podobným způsobem. Nápadné jsou veliké rozdíly v postižení jednotlivců a ve vývoji symptomů, což klade velké nároky na volbu terapií a variaci jejich postupů a dávek. Současná strategie léčení PPS se zaměřuje na hlavní symptomy PPS a snaží se je potlačit většinou bez medikace, pouze s využitím např. pohybových cvičení, vodoléčby, polohování, masáží a nastavením životního stylu. Pouze v případě bolesti (c) je doporučení šetrného využívání analgezie běžné.

Bylo prokázáno, že (P1) velmi odlišně reaguje na druh, intenzitu a dávkování pohybové zátěže. Zjednodušeně řečeno, při velké zátěži posilovacím cvičením rychlost poklesu kondice v důsledku (P1) stoupá, protože přetížené neurony jsou pohybem namáhány, zatímco při dostatku odpočinku, tj. minimální zátěži a za vhodného dávkování kondice spíše stagnuje (obr.2).

Nová zjištění o vlivu beztíže na kosmonauty o příčinách úbytku svaloviny a kostní hmoty u zdravých jedinců naznačily, že příčinou neblahých změn, konkurující (P1), jsou nedostatek zátěže a pohybu (konkurenční příčina P2) (obr.2). Nástupem P2 se uplatňuje pravidlo: „Co nepoužíváš (nevystavuješ zátěži), to zaniká.“ Tato skutečnost byla zaznamenána již dříve např. v souvislosti se ztrátou kondice po imobilizaci v souvislosti se zraněními a nemocemi a také při používání různých pomůcek usnadňujících chůzi, anebo v souvislosti se stárnutím, ale kosmický výzkum velmi prohloubil poznání problémů, které P2 provázejí.

Konkurenční příčina (P2)

Pro lepší pochopení další části tohoto sdělení je třeba podrobněji charakterizovat konkurenční příčinu P2, která byla zaznamenána jak u zdravých lidí včetně kosmonautů, kteří byli vystaveni dlouhodobě snížené pohybové zátěži za stavu beztíže, tak u seniorů a u postižených různými chorobami či úrazy, které vyžadovaly dlouhodobý pobyt na lůžku anebo využívání různých prostředků usnadňujících chůzi (např. některé ortézy, hole, chodítka) a přemísťování (např. invalidní vozíky, automobily).

Nedostatek pohybové zátěže se na organizmální úrovni projevuje primárně zejména na svalech a kostech. Nedostatek svalové kontrakce přepne svaly a kosti do úsporného režimu, jehož stručným vyjádřením je: Co nepoužíváš (nevystavuješ mechanické zátěži) to zaniká. U svalů se následky tohoto aktu začnou projevovat velmi rychlým úbytkem jejich hmoty. U kostí úbytek hmoty nastává mnohem pomaleji a je provázen křehnutím kostí (osteopenie až osteoporóza). Na buněčné úrovni těmto jevům odpovídá u svalů zejména úbytek svalových vláken typu II zajišťujících sílu a rychlost pohybu a úbytek svalových buněk nezatížených svalů. U kostí klesá aktivita osteoblastů, buněk zajišťujících růst kostí a stoupá aktivita osteoklastů, podílejících se na rozkladu kostní hmoty a změně její mikrostruktury. Na molekulární (metabolické) úrovni se na těchto jevech podílejí jednak prvky řídící, např. klesá citlivost na inzulin a tím se narušuje metabolizmus glukózy a tuků jako dárců energie. Klesá hladina anabolických (růstových, stavebních) hormonů (testosteron, růstové hormony) a zvyšuje se působení katabolických (odbourávajících) faktorů (stresový kortizol a zánětlivé cytokiny). Jeden z nejdůležitějších jevů pro přepínání směrem od anabolizmu (růstu a výstavby) ke katabolizmu (rozkladu), který byl objeven na úrovni molekulární podstaty řízení, je útlum činnosti mTOR, proteinových komplexů, které se uplatňují v souboru signálních pochodů specifického řízení syntézy proteinů, a to na úrovni funkce ribozomů, na úrovni syntézy mRNA a specifického odbourávání proteinů v proteazómech za účasti ubikvitinu.

U postižených PPS se P2 vyskytuje jako konkurenční příčina k hlavnímu účinku P1. Zatímco P1 působí primárně na úrovní inaktivace neuronů, P2 působí na úrovni slábnutí svalů a kostí (obr. 2). P2 může působit někdy i před zahájením prudkého, pozdního poklesu kondice postižených DPO (PPS). Protože se však po zahájení PPS časně projeví psychická i fyzická únava a snadná únavnost, které vyvolávají přirozenou potřebu odpočinku omezením pohybu, dostavuje se sekundárně výrazná indukce P2. Neboli P2 výrazně zesiluji účinek P1 zejména během PPS, a to v tom smyslu, že P1 postihuje neurony, což vyvolává poškození funkce svalové soustavy, pohybové potíže a další návazné změny včetně úbytku svaloviny, zatímco P2 vzniká obvykle v návaznosti jako odpověď např. na únavu způsobenou (P1), anebo jako součást boje proti účinku P1 (odpočinek či ulehčení pohybu pomůckami) a vyvolává podobné další návazné následky jako P1, čímž posiluje pokles kondice v obdobném směru příčinného řetězce jako P1.

Bohužel však (obr.2), když se zpomalí působení P1 nejjednodušším způsobem, tj. výrazným odpočinkem či poleháváním a posedáváním, anebo také užíváním různých pomůcek usnadňujících chůzi (některé ortézy, hole, chodítka, a hlavně invalidní vozíky a převozy autem), indukuje se velmi výrazné působení P2. To ovšem znamená, že tento způsob obrany proti P1, pro zhoršování následků PPS plně nefunguje, protože následky P2 jsou podobné následkům P1, neboli pokles kondice pokračuje. Na druhé straně, když se zvýší intenzita posilovacích cvičení nad určitou míru, omezí se sice vznik P2, avšak zrychlí se úhyn přetížených neuronů vyčerpáním (P1), jehož následkem může být zánik neinervovaných svalových vláken. Pří větším přetížení silovými cviky dokonce může také nastat úhyn svalů s přílišného namáhání. To jsou hlavní rozpory, se kterými se potýká současná terapie PPS (viz ještě dále).

Nové otazníky kolem doporučovaných zásad: Terapie PPS i různá doporučení se zaměřují na odstraňování, anebo alespoň zpomalování vývoje jednotlivých symptomů PPS. Ve většině případů lze s používanými postupy souhlasit. Podstatný je správný důraz na požadavek naladění postupu především na zvláštnosti, dané velkými rozdíly v míře postižení u jednotlivců a v historii vývoje následků v čase. U některých symptomů však přece jen vzniká pocit, že je zapotřebí postupy vhodně modifikovat, anebo zevrubně vysvětlit postiženým, aby lépe vyhovovaly zažívané skutečnosti. K této revizi přístupu k PPS mne přivedly zejména současný výzkum vlivu stavu beztíže na kosmonauty, zkušenosti získané rozhovory s postiženými, vlastní zážitky, rozhovory s umělou inteligencí (ChatGPT) a studium literatury o hibernantech, u nichž příroda již patrně „vymyslela“, jak čelit následkům nedostatku pohybu při zimním spánku. S přihlédnutím k těmto zdrojům informací se domnívám, že podstatná část doporučení a terapií, která je zaměřena proti dalšímu přetěžování upravených neuronů cvičením, druhotným degenerativním vlivům, únavě, bolestem a eventuálně vzniklým dýchacím a polykacím obtížím je v zásadě správná a dostatečně účinná, až na to, že nesporně závažné zaměření na zpomalení vymírání neuronů (příčinu P1) je poněkud rozporuplné, anebo dosti neurčité, protože do značné míry nedostatečně doceňuje současný vliv další, konkurenční příčiny (P2), která sama o sobě (patrně pomaleji a v menší míře) také vyvolává úbytek svalové i kostní hmoty, zesiluje následky P1 v rámci PPS a může se podílet i na vyvolávání většiny symptomů jako (P1). Příčinou P2 je nedostatek pohybu a zátěže, který jak u kosmonautů, tak u zdravých lidí, kteří inklinují k přemíře pohodlí, či u postižených PPS, vyvolává ztrátu svalové a kostní hmoty a další neblahé následky. Nejhorší ovšem je, že vhodně zvolené a jednoduché způsoby potlačení P1 při PPS (např. odpočinek a užívání pomůcek pohybu, zejména chůze) stimulují P2, která pokračuje v podpoře zhoršování kondice způsobem obdobným P1 (obr. 2). Tento problém ovšem vzrůstá, když pro zajištění soběstačnosti a rozumné kvality života nasadíme drastické prostředky, např. omezení chůze na minimum a paralelní používání dopravy autem potlačující P1. Úbytek svalové hmoty pak může být u některých postižených v důsledku P2 značný a její kompenzace kondičním cvičením se obtížně nastavuje na přiměřenou hodnotu, která ještě nespouští P1. Když se totiž překročí míra a výběr typu cvičení, spustí se zhoršování stavu postiženého vyvolané P1 (úhyn neuronů vyčerpáním se zrychlí), což je ještě nebezpečnější, neboť hynutí neuronů je nevratné, zatímco následky P2 lze většinou odstranit dlouhodobým náročným posilovacím cvičením, které ovšem je nepřípustné, protože spouští P1. Existují však ještě další komplikace, které ztěžují nalezení optimální zátěže ještě nevyvolávající smrt přetížených neuronů (P1) a současně nezpůsobující atrofii svalů z nedostatku pohybu (P2).

ČSSR patří mezi první státy, ve kterých se podařilo odstranit DPO očkováním. Očkovací akce z roku 1960 u nás je považována za první dokonale vědecky zdokumentovanou úspěšnou akci na světě. To má však jeden nepříjemný důsledek. Nejmladšímu přežívajícímu postiženému PPS u nás tudíž musí být v současnosti více než 65 let. Postižení PPS jsou tedy u nás již senioři. U zdravých seniorů se ukázalo, že mohou čelit pozvolné ztrátě svalové hmoty díky ubývající pohybové aktivitě, ale navíc jim začínají pomalu odcházet i jejich neurony, neboť jsou již velmi dlouho přirozeně zatěžované, což se může začít projevovat již asi od 5o let věku. Dá se tudíž očekávat, že u současných českých seniorů se PPS projeví výraznějším poklesem, než kdyby šlo o mladší ročníky, protože se navíc uplatňuje i jejich stáří. V mnoha státech světa je situace příznivější, protože tam došlo k eradikaci očkováním až později a v některých státech se ještě dnes objevují u dětí infekční onemocnění DPO, která teprve na vývoj PPS čekají.

Ti, kteří rozhodovali o návrhu současné strategie zpomalování vývoje PPS se domnívali, že bude snadné nalézt přiměřený poměr mezi odpočinkem a dávkou zátěže cvičením vhodného typu tak, aby cvičení ještě nevyvolávalo smrt vyčerpaných neuronů a již zabránilo úbytku hmoty svalů a případně i kostí. Praxe však ukázala, že dosažení tohoto cíle je velmi obtížné, protože se míra postižení i přetížení vyvolané větvením axonů u různých jedinců dramaticky liší. Tudíž neexistuje přesný a obecný návod jak cvičit, který by vyhovoval všem postiženým. Podle „mínění“ umělé inteligence, vycházející částečně z údajů vědeckých studií a částečně ze zkušenosti terapeutů, která není dostatečně experimentálně potvrzena, se hledání individuálního rozvrhu může do určité míry opřít o pocity konkrétního postiženého. To je však, myslím, dalším zdrojem vážných potíží, nejistot a nedorozumění, protože prahy vnímání pocitů se u jednotlivců liší a definování hraničních pocitů je poněkud neurčité. Lidé se mohou velmi lišit interpretací těchto popisů. Proto jsem se v další části zaměřil na hledání jiné, snáze definovatelné cesty, jejíž kontrola by byla méně založena na pocitech postižených. V další části shrnuji nadějné možnosti využití léků pro potlačení následků P1 nebo P2, neboť u léků bývá objektivněji nastavitelný jak směr, tak míra účinnosti.

Na volbě tohoto mého směřování se výrazně uplatnila i skutečnost, že nešťastnou shodou okolností, pokus o eliminaci poliovirů stále není dokončen a i po případném ukončení patrně nesplní v plné míře svůj původní cíl, kterým bylo ukončení výroby očkovacích látek a ukončení celosvětového očkování. Hrozba znovu odstartování epidemií bude pokračovat, neboť polioviry lze „vyrobit“ uměle a nebezpečí jejich zneužití např. teroristy tedy potrvá dál. Přesto však již nyní dochází k výraznému poklesu zájmu o DPO a PPS ze strany zdravotní výchovy a výuky a k odlivu zájmu o výzkum v této oblasti, protože se předpokládá, že přírůstek postižených bude záhy ukončen. Stávající přežívající postižení jsou již v pokročilém, neproduktivním věku, a tudíž brzy nebude o koho pečovat. I když o etice tohoto přístupu lze pochybovat, zaměřil jsem se na zpomalení vývoje PPS s přihlédnutím na medikaci potlačující hlavní dvojici příčin P1 a P2, o něž by měl současný výzkum zájem, protože by posloužil ještě také rozvoji kosmických letů na větší vzdálenosti (např. na Mars) a mohl by usnadnit život ještě mnohem větší frakci globální populace. (Např. lidem po úrazech, chirurgických zákrocích a nemocech vyžadujících zvýšený odpočinek či dlouhodobou imobilizaci na lůžku, anebo používání různých pomůcek usnadňujících chůzi včetně dopravních prostředků. Dokonce také zdravým lidem, kteří trpí nedostatkem pohybu díky sedavému zaměstnání, automatizaci, robotizaci, vysedávání u počítačů a ježdění v autech, anebo lidem pohodlným, kteří nehodlají přerušit lenošení pobyty v posilovně ani poklusem na čerstvém vzduchu.). Všechny tyto skupiny lidí mají totiž společný jmenovatel. Čelí následkům P2 a někteří z nich, jako např. senioři, postižení DPO a PPS a někteří další nemocní, jsou ohroženi i P1.

Slibné směry pro využití různých léků zpomalujících vývoj PPS

O využití medikace v souvislosti s léčením PPS se v minulosti zajímala u nás MUDr. M. Havlová, a to zejména v souvislosti s potlačováním jednotlivých symptomů PPS. Všeobecně však lze říci, že tento přístup byl systematicky využíván pouze v souvislosti se stavy bolesti a medikace vývoje hlavních příčin P1 a P2 u PPS je dosud, myslím téměř úplně opomíjena. Proto jsem se v této části sdělení zaměřil hlavně na tento problém.

Pro potlačení efektu P1 se dobře osvědčilo maximální omezení námahy postižených pohybem, která by mohla zrychlit umírání přetížených neuronů. Toto opatření by bylo řešením problému, pokud by se podařilo medikací zabránit, aby takovýto vznik P2 nevyvolal nežádoucí pokles svalové hmoty, což by tento postup obrany znehodnotilo. Různé nadějné způsoby, jak efekt P2 potlačit jsou probírány v druhé části této úvahy. V této části ještě tedy jen stručně naznačím cestu, jak by se dal omezit efekt P1 medikací, kdyby postupy významné i pro kosmický výzkum na odstranění efektu P2 zklamaly.

Pro alternativní potlačení P1 medikací je prozatím významný zejména výzkum tzv. látek neuroprotektivních, které jsou schopny prodlužovat různými způsoby stabilitu a životnost neuronů. Tyto prostředky jsou nabízeny v mnoha publikacích citovaných na internetu např. pod heslem „neuroprotective agents“. Jde o narůstající skupinu sloučenin, které se uplatňují hlavně v souvislosti s povzbuzováním přirozených systémů neuronové údržby, stabilizace a oprav. Motoneurony patří k nejdéle žijícím buňkám, protože mají omezenou náhradu množením (omezeně se množí a obtížně se nahrazují za nové buňky, díky účasti v sítích, a dálkových propojeních). Prodloužení života neuronů umožňují některé mechanizmy buněčné obnovy a údržby, resp., látky i přístupy, které teoreticky mohou posílit i životaschopnost a stabilitu neuronů pro kosterní svaly a jsou v současnosti,

bohužel, prozatím většinou šlágrem základního výzkumu spíše než brzkých praktických aplikací:

a) Neurony mají podpůrný aparát, který jim pomáhá udržet energii na potřebné úrovni. Jsou extrémně náročné na energii kvůli délce axonů, a proto mitochondriální podpora od glií je pro jejich přežití zásadní. Astrocyty jsou schopny uvolňovat z neuronů opotřebované mitochondrie a mohou také dobré mitochondrie zavádět do neuronů, což je velmi důležité zejména pro neurony s dlouhými axony. Neurony samy dokážou selektivně odbourávat poškozené mitochondrie a zároveň spouštět tvorbu nových pomocí PGC-1α signalizace. Rovnováha mezi odbouráváním a vznikem nových mitochondrií je klíčová pro dlouhodobé přežití. Motoneurony „přivážejí“ nové mitochondrie z těla buňky do vzdálených konců axonu. Poruchy transportu (např. při stárnutí nebo u ALS) vedou k nedostatku energie v synapsích.

b) Neurony mají aparát na úklid a nápravy složení: Mikroglie jsou schopny odstraňovat i buněčné trosky a synapse z neuronů. Schwannovy buňky u periferních motorických axonů pomáhají při remyelinizaci a někdy i podporují přežití axonů. Astrocyty poskytují i metabolity (např. laktát), které neurony využívají jako palivo. Neurony mají aktivní proteasomální systém a buněčné „sebepožírání“, aby se zbavovaly poškozených proteinů. Efektivní „úklid“ brání hromadění agregátů, které by jinak vedly k dysfunkci (podobně jako u neurodegenerací typu ALS, Alzheimer, Parkinson).

c) Zvláštní mechanizmy se uplatňuji při údržbě systému motorických jednotek (reinervace a plasticita): Když neuron odumře, zbylé motoneurony mohou vytvořit kolaterální větve axonů, které převezmou osiřelá svalová vlákna. Tento proces je limitovaný, ale u „odolnějších“ jedinců je efektivnější a oddaluje funkční pokles. Větvení je indukováno faktory produkovanými nedalekými, neinervovanými svalovými vlákny.

d) Neurotrofní faktory představují systém podporující stabilitu a přežití motoneuronů, stimulují regeneraci axonů a stabilitu synapsí: Je prokázáno, že fyzická aktivita zvyšuje hladiny těchto faktorů, což je jeden z důvodů, proč cvičení pomáhá zachovat nervosvalovou funkci i ve stáří. BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) podporuje přežití neuronů, růst dendritů, synaptickou plasticitu i mitochondriální biogenezi. Hladiny BDNF rostou při fyzické aktivitě, takže cvičení je „přirozeně neuroprotektivní“. GDNF (Glial cell line–Derived Neurotrophic Factor) významně podporuje motorické neurony a testuje se v klinických studiích pro ALS a Parkinsonovu chorobu. IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) podporuje regeneraci nervů i svalů, zlepšuje axonální růst a metabolismus.

e) Antioxydanty a regulace mitochondrií: Koenzym Q10, kreatin, lipoová kyselina byly zkoušeny pro zlepšení funkce mitochondrií a snížení oxidačního stresu. U lidí byl efekt nejednoznačný. NAD+ prekurzory (např. nikotinamid ribosid, NMN) u modelů stárnutí zlepšují mitochondriální biogenezi a nervovou funkci, klinický význam se teprve zkoumá.

f) Farmakologické modulátory: Selegilin (MAO-B inhibitor) zvyšuje dostupnost dopaminu a má neuroprotektivní účinky přes snížení oxidačního stresu. Rapamycin a podobné látky ovlivňují buněčné „sebepožírání“, mohou podpořit „úklid“ poškozených mitochondrií v neuronech. SS-31 (Elamipretid) je mitochondriálně cílený peptid, chrání neurony i svaly před dysfunkcí mitochondrií.

g) Látky podporující glie: Astrocyty a mikroglie se dají ovlivnit např. pomocí resveratrolu nebo kurkuminu. Mění jejich chování směrem k méně zánětlivému. Experimentálně se zkoumá i přímé podávání mitochondrií nebo stimulace glií k větší produkci mitochondrií, respektive, neurotrofních faktorů.

h) Nefarmakologické postupy se jeví zatím jako nejúčinnější. Fyzická aktivita zvyšuje hladiny BDNF, IGF-1, podporuje mitochondriální obměnu a novotvorbu krevních kapilár. Kognitivní stimulace a učení nových dovedností zvyšuje plasticitu neuronů a může zlepšovat odolnost motorických obvodů. Stravovací strategie (např. mírný kalorický restriktivní režim, přerušovaný půst) prokazatelně zvyšují kontrolu obměny mitochondrií v mozku i míše.

Je pozoruhodné, že řada účinných látek uvedená v této části je také v centru zájmu gerontologů usilujících o zkvalitnění a prodloužení života u seniorů. Mezi nimi na prvním místě mezi kandidáty je metformin, který se používá jako lék proti cukrovce 2. typu. tento medikament však v tomto seznamu není uveden i když by, myslím, do něj patřit měl, a to nejen proto, že zkvalitňuje v mnoha směrech život seniorů, ale usnadňuje pravděpodobně život i neuronům.

Pro potlačování (P2) medikamenty se nabízí značný počet opatření, která se dají různě kombinovat, a tak zvětšovat jejich účinnost. V současnosti se používají proti ztrátě kostní hmoty u kosmonautů aktualizované poznatky o lécích proti osteoporóze včetně potravinových doplňků. Jsou to bisfosfonáty (alendronát), vápník, vitamin D, proteiny, omega 3, vitamin K, a to podle rozpisu pro předletovou přípravu, podávání během mise a po letu během rehabilitace.

Obrana proti úbytku svaloviny v jednom případě kosmického výzkumu již značně pokročila. Bylo prokázáno, že vystavení myší mikrogravitaci způsobuje ztrátu jejich svalové hmoty, kterou však lze výrazně potlačit aplikací protilátky YN41.Ta inhibuje myostatin, protein, který limituje růst svalů (doi: 10.1371/journal.pone.0230818). Obdobný trik by mohl být vyzkoušen jak u astronautů, tak u postižených PPS, a to nejen ve spojitosti s potlačením atrofie svalů, ale i s ochranou proti úbytku kostní hmoty. Je však třeba připomenout, že použití protilátek nemusí být optimální pro tento účel, neboť vyžaduje injekční aplikaci. Proto zde navíc uvádím relativně nový přehledný článek zabývající se strategií inhibice myostatinu obecně (doi: 10.3389/fphys.2022.876078).

Jiné řešení stejného typu naznačují experimenty s hibernujícími sysly. V jejich střevní flóře existují patrně mikroby, které jsou schopné recyklovat produkty z rozpadajících se svalů tak, že jsou znovu využitelné ke svalové novo-tvorbě kompenzující svalový úbytek. To potvrzuje pozorování (Regan M.D. et al. Science 375(6579), 460-463, 2022), že sysli během hibernace neztrácejí svalovinu, pokud nejsou vystaveni účinku antibiotik, která střevní flóru inaktivují. Tablety s těmito mikroorganizmy by byly výhodnějším prostředkem obrany proti následkům účinku mikrogravitace než protilátky, protože by se polykaly. Zůstává však nejistota, zda by mohly úspěšně přetrvávat i v lidském střevě, neškodit a být dostatečně účinné.

Navíc, byly objeveny látky, které způsobují, že svalová hmota přibývá, i když příjemci necvičí („exercise mimetics“) (doi: 10.1016/j.jesf.2023.12.002). Mnohé z nich jsou však v současnosti nepoužitelné, protože vykazují vedlejší nežádoucí efekty (nebo jsou zneužívány k dopingu sportovců). Jejich deriváty se sníženou toxicitou, ale mohou představovat potenciál pro budoucí použití.

Mezi neuroprotekční látky patří např. také exendin 4, který byl izolován z jedu hibernujícího malého druhu varanů, jehož účinky byly detailně prostudovány, takže jej doporučuji vaší pozornosti i v souvislosti s neuroprotekcí. Je to oligopeptid podobný GLP-1, který je však stabilnější. Byl syntetizován uměle pod názvem „exenatide“. Toto léčivo a jeho některé deriváty se používají proti diabetu 2, což znamená, že jejich povolování by bylo usnadněno. Výskyt této diagnózy bývá často spojován s nedostatkem pohybu u postižených, Je pozoruhodné, že nejen snižuje hladinu krevní glukózy a tělesné hmotnosti, ale vykazuje ještě neuroprotektivní vlastnosti (e.g. doi: 10.3389/fneur. 2017.00188). Váha, která se v případě PPS často podstatně zvyšuje, snižuje soběstačnost postižených, a proto jsou kombinované vlastnosti tohoto léčiva proti pozdním následkům obrny tak výhodné. V současné době je však schváleno pro podporu hubnutí ještě mnohem více látek vyznačujících se různými mechanizmy účinku (doi: 10.4093/dmj.2020.0258).

Další možností je zdokonalení myostatinového postupu na základě prohloubení znalostí o regulaci růstu svalové hmoty. Takové zlepšení vyžadující rozsáhlý základní výzkum je pochopitelně náročnější časově i svou nákladností. Nicméně i v tomto směru bylo dosaženo jistého pokroku. Ve zlepšeném a zatím hypotetickém protokolu se využívá lidská monoklonální protilátka Bimagrumab, která blokuje aktivinový receptor typu II. a takto podporuje, jak růst, tak zachování svalové hmoty v mikrogravitaci, a navíc ještě vyvolává žádoucí redukci tukové tkáně. Tento zákrok se kombinuje s účinkem semaglutidu, inhibitoru proteinu GLP1, který zvýrazňuje redukci tukové hmoty i zachování hmoty svalové. Při testování tohoto protokolu se však projevovala řada velmi vážných vedlejších účinků těchto látek, což komplikuje jak testování, tak využití a je to prozatím významnou nežádoucí komplikací, která brání bezpečnému nasazení u kosmonautů (protože jde pouze o hypotetický protokol, neexistuje ještě odkaz na časopisovou publikaci. Informace pochází z Chat GTP). Již teď je však významný objev alternativní cesty přes blokování aktivinového receptoru.

Poslední skupinu prostředků obrany kosmonautů představuje možnost vhodnou rotací rakety zajistit odstředivou sílu, která by zastoupila gravitaci zemskou za letových podmínek. Tato eventualita je však tak nákladná a náročná, že se s ní, myslím, nepočítá pro nejbližší využití. Spíše se zatím uvažuje o rotaci lůžka během spánku a o současném využití nižší odstředivé síly než odpovídá gravitaci zemské. Tuto možnost uvádím jen pro zajímavost, protože stejně nemůže být využita jinak než v souvislosti s kosmickými lety.

Závěrem bych ještě chtěl upozornit, že možnosti praktického využití léků ze skupiny zaměřené na potlačení vlivu P2 do značné míry závisí hlavně na úpravě postupů z kosmického výzkumu pro účely různých diagnóz včetně PPS. Z tohoto hlediska je kosmický výzkum do značné míry velmi závažným zdrojem novinek, o něž je financemi dobře postaráno. Motivace rychlého dosažení cíle tímto způsobem u kosmonautů je totiž kupodivu mnohem větší než motivace potřebami vymírající skupiny postižených PPS. Lze dokonce předpokládat, že některé vhodné postupy pro další zpomalení PPS budou nalezeny kosmickým výzkumem přes současný nezájem zdravotnictví o výzkum PPS. Avšak, jak jste si asi všimli, většina dosavadních poznatků o medikaci je velmi nadějná, ale nedá se použít hned, protože vždy cosi schází, aby jednoznačné rozhodnutí o použití pro nás bylo okamžitě možné. Dá se však očekávat, že cesta k cíli by mohla být dost rychlá na to, aby se dostalo pomoci alespoň některým mladším nositelům diagnózy PPS. Je pochopitelně vhodné, aby se využívaly postupně i dílčí dostatečně prověřené možnosti. Z toho upozornění ovšem plyne, že přes toto optimistické očekávání, bude ještě nějakou dobu zřejmě nutné opatrně používat i dosavadní poněkud problematické postupy, či použít některé z nich po vhodné úpravě v kombinaci s medikací. Proto se ještě v návazném pokračování tohoto sdělení zaměřím na diskusi o strategii, jak zacházet s neurčitostmi kolem vhodného nastavení správné míry a vhodnosti dosud používaných cvičebních postupů, a to s využitím rozhovoru s umělou inteligencí.