Jak lépe zpomalit vývoj post polio syndromu (PPS)

Návrh nové strategie a zdůvodnění

V. Vondrejs

Z jakých předpokladů jsem při vytváření návrhu vyšel?

Za základní příčinu PPS považuji nedokonalost procesu zotavení a adaptace po smrtícím účinku poliovirů u postižených dětskou přenosnou obrnou. Tento proces má tři základní fáze:

1. V iniciační fázi poliovirus inaktivuje část neuronů aktivujících vlákna kosterních svalů. Počet funkčních neuronů klesá, a to má za následek pokles počtu aktivovaných vláken svalů a odpovídající zhoršení mobility pacientů.a

2. V následující fázi přežívající neurony kompenzují počáteční smrtící efekt. Jejich axony se na koncích větví a zvyšují tak počet synaptických konců, požadovaných pro aktivaci dalších svalových vláken. Některá z nich pak obnoví funkci po reinervaci, což vede ke zlepšení pohybových schopností.

3. Avšak tato adaptace vede k chronickému přetížení neuronů, později způsobující jejich předčasné vyčerpání a smrt. Tento jev budu nadále označovat jako „vyhoření“ neuronu. Bývá provázeno ztrátou svalové hmoty a později dalšími charakteristickými symptomy PPS.

Tak jako mnoho specializovaných odborníků se domnívám, že detaily „vyhoření“ neuronů nejsou ještě vysvětleny zcela konsenzuálně, a kromě toho existují ještě jiné příčiny, které se na opožděných následcích nezávisle podílejí. Zůstává dokonce nejasné, zda nedokonalý způsob výše uvedené nervové adaptace je vyvolán pouze útokem poliovirů, anebo může být spuštěn i dalšími způsoby např. jinými neurotropními viry, mechanickými traumaty či genetickými mutacemi.

Výše zmíněná základní příčina však spouští druhotné příčinné řetězce, které jsou startovány na úrovni nervově-svalové, ale nejsou na tuto hladinu limitovány. Zahrnují např. i degenerativní procesy svalově-kosterní, a dokonce i účinky až na úrovni psychické, jako je chronická bolest, únava, vyčerpání a úzkost z poklesu soběstačnosti.

Po objevu PPS došlo k výrazné změně terapie opožděných následků dětské přenosné obrny. Současné dramaticky pozměněné postupy se však přednostně zaměřují na zpomalování „vyhoření“ neuronů, což je nedostatečné a někdy dokonce rozporuplné, bereme-li v úvahu např. nové poznatky kosmického výzkumu. Viz dále.

Ironicky, časné úspěchy globálního očkování proti obrně vyvolaly předčasné přesvědčení, že poliovirus bude záhy odstraněn, což způsobilo pokles zájmu zdravotnictví o další výzkum PPS a také o skupinu lidí, kteří jsou nositeli této diagnózy v mnoha státech světa. K úplnému globálnímu odstranění poliovirů však dosud nedošlo. Protože se však podařilo již dávno vytvořit polioviry de novo, vzniká nebezpečí, že úplné odstranění navždycky není s jistotou možné, protože lidé mohou zlovolně kdykoli jejich návrat zajistit uměle.

Nové výsledky obohacující poznání opožděných následků obrny pocházejí z vesmíru

Mnozí postižení dětskou přenosnou obrnou vědí, že již dlouho před cestami do vesmíru si ortopedi uvědomovali, že předepsat postiženým různými úrazy anebo obrnou např. pomůcky usnadňující chůzi je třeba velmi zvážit, protože každá úleva námahy pohybem má za následek poměrně rychlý pokles svalové kondice nohou i trupu. Mně samotnému ortoped nejprve odmítl předepsat francouzské hole, když jsem o ně žádal jen proto, abych se rychlostí chůze vyrovnal kolegům, s nimiž jsem chodil obědvat do vzdálené studentské menzy. Vyhověl mi, až když jsem slíbil, že jinak hole používat nebudu. Bohužel, své předsevzetí jsem nesplnil, protože bylo tak lákavé pohybovat se rychleji s menší námahou. Zaplatil jsem za to značnou cenu. Záhy jsem totiž již hole nemohl odložit. Dokonce téměř každý z nás zažil, že polehávání a posedávání není životní styl, který by nám zaručil dobrou zdravotní formu a spokojenost. Přesto však výsledky z vesmíru byly pro lidstvo velmi důležité, protože obrátily pozornost k vlivu mikrogravitace na kosmonauty a přilákaly tak zájem vědců o jevy, které jsou důležité i pro nositele PPS a poutají pozornost, protože lety do vesmíru vyvolávají v lidech pocit, že jsme schopni překračovat donedávna nepřekonatelné hranice. To je zárukou, že v budoucnosti tento problém, důležitý pro celou společnost, bude zdárně vyřešen. Kvůli rychle se zmenšující skupině postižených PPS v neproduktivním věku, se na takové řešení nenalezlo dost zájmu a peněz.

Ukázalo se totiž, že astronauti vystavení prodlouženému působení mikrogravitace zaznamenávají kromě jiných následků rychlý úbytek svalové hmoty a pomalejší úbytek hmoty kostí. To je způsobeno snadnějším pohybem, respektive redukcí fyzické zátěže nohou a trupu za podmínek kosmických letů. Následky jsou tak výrazné a pro astronauty tak ohrožující, že bez vyřešení těchto problémů není možné takové lety realizovat. Ještě více však alarmuje, že podobné efekty se dostaví za určitých specifických podmínek i na zemském povrchu.

Např. se ukázalo, že u postižených obrnou svalů zajišťujících dýchání dochází v železných plicích k uvolňování kalcia. U lidí používajících různé pomůcky pro usnadnění chůze dochází k zeslabení svalů. Dokonce i zdraví lidé zažívají po období nedostatku pohybu pokles pohybové kondice. Takovéto příčiny podobné příčinám kosmickým, budu proto nadále označovat jako „kosmické“, abych je odlišil od základní příčiny PPS, za něž se považuje „vyhoření“ neuronů. Poněkud zjednodušeně řečeno „kosmické“ příčiny vyvolávají atrofie z nedostatečného používání motorických funkcí, ale také úbytek hmoty kostí a tím mohou konkurovat zhoršení kondice díky „vyhoření“ neuronů během PPS. Rozhovory s postiženými potvrdily, že tyto příčiny jsou široce rozšířeny a výrazně se podílejí na pozdních, nečekaných následcích obrny. Např. v mém případě k největšímu zhoršení mé kondice došlo potom, co jsem začal dodržovat doporučované změny terapie po objevu PPS a dále po zakoupení osobního automobilu, kdy jsem prakticky chůzi do práce nahradil pohodlnější dopravou.

Interakce „vyhoření“ neuronů s příčinami „kosmickými“ během PPS

„Kosmické“ příčiny atrofií se uplatňují stále významněji hlavně v rozvinutých státech světa, protože jsou indukovány sedavým životním stylem, posilovaným rozvojem dopravních prostředků, komunikačních technologií a automatizací výroby. Projevují se i u lidí, kteří nečelili útokům poliovirů, ale mohou se s velkou pravděpodobností projevovat také u postižených PPS. Není tudíž překvapivé, že následky „kosmických“ příčin se mohou u nositelů PPS někdy objevovat dříve, než dochází k „vyhoření neuronů“. Po odstartování PPS se však hromadí u postižených různé bolesti, stavy únavy a vyčerpání, které jsou spouštěči zvýšených potřeb odpočinku. Neboli „kosmické“ příčiny v této fázi vznikají častěji a významněji konkurují „vyhoření“ neuronů v jejich podílu na poklesu fyzické kondice. Další zvýšení konkurence způsobují nedokonalosti zavedení změn terapie po objevu PPS, které sice zpomalují „vyčerpání“ neuronů, ale přitom přímo vyvolávají a zahušťují zvýšené uplatnění „kosmických“ příčin.

Shrnutí současných problémů terapie PPS :

Požadavek dostatečného odpočinku, anebo náhrada chůze za posedávání či polehávání sice zpomalují vyčerpávání přetížených neuronů, ale současně navozují ztrátu kondice prostřednictvím „kosmických“ příčin.

Doporučované včasné používání pomůcek usnadňujících chůzi (opěrné pomůcky, některé ortézy a dopravní prostředky) sice snižuje vyčerpávání přetížených neuronů, ale povzbuzují atrofii z přemíry odpočinku.

Rozpornost mezi doporučováním nepoužívat cvičení proti odporu a požadavkem zvládnutí chůze pro zajištění soběstačnosti je zjevná. (Síla potřebná pro udržení váhy těla při normální chůzi převyšuje často odpor aplikovaný při běžných cvičeních.)

Kromě toho je však nutné věnovat zvýšenou pozornost ještě několika průvodním jevům. Např.: nedostatek pohybu vyvolává také vznik nadváhy, která se stává nejen civilizační chorobou, ale zvláště často a významně se projevuje i u nositelů PPS, jejichž aktivita se zvyšováním nadváhy snižuje a snížení aktivity bez příslušné redukce stravování vede k nadváze. Kromě toho, prochladnutí ochrnutých končetin zejména při nedostatku pohybu, výrazně snižuje sílu svalů a celkovou výkonnost postižených a může velmi ovlivnit výkon postižených, kteří se pohybují ve snížených teplotách nevhodně oblečeni.

Slibné směry pro výzkum a léčení PPS

Řešení problémů vyžaduje hlubší rozlišení mechanizmů úbytků svaloviny u postižených PPS a u populace seniorů, kteří pravděpodobně také čelí jak vyhoření přetížených neuronů, tak svalové atrofii z nedostatku aktivity. Vhodné je porovnání se zdravou populací a kosmonauty, kteří čelí zřejmě pouze atrofii z nedostatku aktivity, respektive z tělesné nezatíženosti. Pochopitelně nastavení správné intenzity cvičení u postižených PPS může být velmi obtížné, protože nastavení jedinců se může velmi lišit, a to jak v citlivosti proti zátěži neuronů, tak i v odolnosti vůči nečinnosti.

Proto jsem se v tomto sdělení zaměřil zejména na hledání jiných cest, které jsou založeny na aplikaci nových nadějných léků, pro odstranění problému atrofie svalů kvůli nedostatku pohybu („kosmické“ příčiny), na neuroprotektivní látky, které zvyšují stabilitu neuronů anebo se uplatňují při opravách jejich poškození a na prostředky usnadňující hubnutí.

Např. vystavení myší mikrogravitaci způsobuje ztrátu jejich svalové hmoty, kterou však lze výrazně potlačit aplikací protilátky YN41, která inhibuje myostatin, protein, který limituje růst svalů (doi: 10.1371/journal.pone.0230818). Obdobný trik by mohl být vyzkoušen jak u astronautů, tak u postižených PPS, a to nejen ve spojitosti s potlačením atrofie svalů, ale i s ochranou proti úbytku kostní hmoty. Je však třeba připomenout, že použití protilátek nemusí být optimální pro tento účel. Proto zde navíc uvádím relativně nový přehledný článek zabývající se strategií inhibice myostatinu obecně ( doi: 10.3389/fphys.2022.876078).

Jiné řešení stejného problému naznačují experimenty s hibernujícími sysly. V jejich střevní flóře existují patrně mikroby, které jsou schopné recyklovat produkty z rozpadajících se svalů tak, že jsou znovu využitelné ke svalové novo-tvorbě kompenzující svalový úbytek. To potvrzuje pozorování (Regan M.D. et al. Science 375 (6579), 460-463, 2022) , že sysli během hibernace neztrácejí svalovinu, pokud nejsou vystaveni účinku antibiotik, které střevní flóru inaktivují.

Navíc, byly objeveny látky, které způsobují, že svalová hmota přibývá, i když příjemci necvičí („exercise mimetics“) (doi: 10.1016/j.jesf.2023.12.002). Ačkoli mnohé z nich jsou v současnosti nepoužitelné, protože vykazují vedlejší nežádoucí efekty nebo jsou zneužívány k dopingu sportovců. Jejich deriváty se sníženou toxicitou mohou však představovat potenciál pro budoucí použití.

Výše uvedené postupy jsou nadějné pro prevenci následků „kosmických“ příčin v tom smyslu, že potlačení jejich následků umožní používat podmínky maximálního odpočinku vhodné pro vydatné zpomalení procesu „vyhoření“ neuronů. Navíc však lze ještě uvažovat o zesílení stability přetížených neuronů nasazením neuroprotekčních látek. Tyto prostředky jsou nabízeny v mnoha publikacích citovaných na internetu např. pod heslem „neuroprotective agents“. Jde o narůstající skupinu sloučenin, které se uplatňují hlavně v souvislosti s povzbuzováním přirozených systémů neuronové údržby, stabilizace a oprav, mezi nimiž ční např. mechanizmy, které zajišťují detoxikaci stárnoucích neuronů a dokonce např. výměnu opotřebovaných mitochondrií. Na posledně zmíněných procesech se podílejí glyové buňky, které se s neurony při akci propojí „tunýlkem“.

Mezi neuroprotekční látky patří také exendin 4 , který byl izolován z jedu hibernujícího malého druhu varanů, jehož účinky byly detailně prostudovány, takže jej doporučuji vaší pozornosti i v souvislosti s neuroprotekcí. Je to oligopeptid podobný GLP-1, který je však stabilnější. Byl syntetizován uměle pod názvem „exenatide“. Toto léčivo a jeho některé deriváty se používají proti diabetu 2, což znamená, že jejich povolování by bylo usnadněno. Kromě snižování krevní glukózy a tělesné hmotnosti vykazuje ještě neuroprotektivní vlastnosti ( e.i. doi:  10.3389/fneur.2017.00188 ).

Redukce váhy významně zlepšuje schopnost chodit, která se v případě PPS podstatně zhoršuje, a tak se snižuje soběstačnost postižených. Proto jsou kombinované vlastnosti tohoto léčiva proti opožděným následkům obrny tak výhodné. V současné době je však schváleno pro podporu hubnutí mnohem více látek vyznačujících se různými mechanizmy účinku ( doi: 10.4093/dmj.2020.0258 ).

Pro koho může být výzkum zpomalování vývoje PPS ještě významný?

Výzkum jevů spojených s kosmickými příčinami již ukázal zásadní význam nejen pro kosmonauty, ale pro celé lidstvo. Překonání potíží s mikrogravitací je totiž nezbytné pro realizaci delších vesmírných letů s lidskou posádkou a pro veškeré jejich praktické přínosy lidstvu.

Protože sedavý způsob života a nedostatek pohybu („kosmické“ příčiny konkurující vyhoření neuronů např. v případě PPS), vedoucí ke snižování zdravotní kondice, postihuje stále se zvětšující frakci populace zejména v rozvinutých státech světa, význam výše uvedených výzkumů se rozšiřuje i na „zdravou“ populaci obývající zemský povrch.

Za základní příčinu PPS se považuje „vyhoření“ neuronů, které však je vyvoláno nedokonalostí obranného procesu lidského těla, kompenzujícího masovou ztrátu neuronů, usmrcených v první fázi infekce poliovirem. Nebylo však vyloučeno, že tento nedokonalý proces s dočasnou ozdravující účinností, by mohl být odstartován např. i jinak než polioviry, neboť existují ještě jiné diagnózy obdobné PPS startované jinak než poliovirem. A navíc, polioviry zatím nebyly zcela odstraněny, a i když se to nakonec podaří, nezaručuje to vymizení obrny s jistotou a navždy. Nabízí se totiž např. poměrně snadné zneužití teroristy, neboť již od roku 1981 je znám postup, jak poliovirus zkonstruovat uměle a pochopitelně hrozí i utajené ukrytí infekčního vzorku v zájmu budoucího zneužití. Domnívám se však, že z řady důvodů poliovirus nepatří k nejvhodnějším prostředkům současné volby, která by mohla upoutat zájem teroristů, alespoň prozatím. Přichází však v úvahu i neodevzdání sbírkového vzorku k inaktivaci omylem v kombinaci s pozdním nechtěným únikem do prostředí, které již není chráněno očkováním. Podobná situace byla však dobře zvládnuta např. po úplném odstranění viru pravých neštovic.

U „zdravých“ seniorů se dá předpokládat, že mohou vykazovat následky vycházející nejen z „kosmických“ příčin, ale také z „vyhoření“ neuronů a z návazných následků i na svalově-kosterní až psychické úrovni podobně jako PPS. Ovšem dá se patrně očekávat většinou menší rozsah následků.

Tento návrh hodlám čas od času rozšiřovat a upravovat na základě nových objevů. Děkuji každému za konstruktivní kritiku a upřesňující glosy a zejména za praktické využití těchto námětů (vondrejs@gmail.com). Budu se pokoušet zveřejnit anglickou verzi tohoto návrhu v EPU-News letters.